Vörur

Gagnkvæm flutningur á ABL1 geninu yfir í BCR genið leiðir til tjáningar á krabbameinsvaldandi BCR-ABL1 samrunapróteini, sem einkennir krónískt mergfrumuhvítblæði (CML), mergfjölgunarsjúkdómur sem talinn er undantekningarlaust banvænn þar til imatinib fjölskyldu týrósínkínasa er kynnt. hemlar (TKI).Engu að síður eru ónæmi CML stofnfrumna fyrir TKI meðferð og innra eða áunnið ónæmi enn algengar orsakir þráláts sjúkdóms og versnunar blastfasa hjá sjúklingum eftir fyrstu árangursríkar meðferðir.Hér könnuðum við mögulegt hlutverk MAPK15/ERK8 kínasa í BCR-ABL1 háð sjálfsáfall, lykilferli fyrir krabbameinsvaldandi hvítblæði.Í þessu samhengi sýndum við getu MAPK15 til líkamlega að ráða krabbameinsgenið í sjálfsát blöðrur, sem staðfestir tilgátu okkar um líffræðilega mikilvægu hlutverki fyrir þennan MAP kínasa í merkjaflutningi þessa krabbameinsgena.Reyndar, með því að móta BCR-ABL1 merki í HeLa frumum og nýta lífeðlisfræðilega viðeigandi líkan fyrir CML úr mönnum, þ.e. K562 frumur, sýndum við fram á að BCR-ABL1 framkallað sjálfsát er miðlað af MAPK15 í gegnum getu þess til að hafa samskipti við LC3 fjölskyldu. prótein, á LIR-háðan hátt.Athyglisvert var að við gátum líka truflað sjálfsát af völdum BCR-ABL1 með lyfjafræðilegri nálgun sem miðar að því að hindra MAPK15, sem opnar möguleikann á að verka á þennan kínasa til að hafa áhrif á sjálfsát og sjúkdóma sem fer eftir þessari frumustarfsemi.Reyndar, til að styðja hagkvæmni þessarar aðferðar, sýndum við fram á að eyðing á innrænni MAPK15 tjáningu hamlaði BCR-ABL1-háðri frumufjölgun, in vitro og æxlismyndun, in vivo, og útvegaði því nýja "lyfjahæfa" tengingu milli BCR-ABL1 og manna CML.