Vörur

Yfir 70% lágstigs glioma bera arfblendna R132H stökkbreytingu í geninu sem kóðar fyrir isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1).Þetta veitir ensíminu nýjan hæfileika til að breyta α-ketóglútarati í 2-hýdroxýglútarat, sem að lokum leiðir til æxlismyndunar.Helsta uppspretta 2-hýdroxýglútaratsframleiðslu er glútamín, sem í krabbameini er einnig uppspretta tríkarboxýlsýruhrings (TCA) bráðaofnæmis.Önnur uppspretta bráðaofnæmis er pýruvatflæði í gegnum pyruvat karboxýlasa (PC), sem er algeng leið í venjulegum stjarnfrumum.Markmið þessarar rannsóknar var að ákvarða hvort PC þjónar sem uppspretta TCA bráðaofnæmis í IDH1 stökkbreyttum frumum þar sem glútamín er notað til framleiðslu á 2-hýdroxýglútarati. Ódauðlegir venjulegir stjarfrumur úr mönnum sem eru hannaðir til að tjá arfblendna stökkbreytta IDH1 eða villigerð IDH1 voru rannsökuð.Flæði pýruvats í gegnum tölvu og í gegnum pýrúvat dehýdrógenasa (PDH) var ákvarðað með því að nota segulómun litrófsgreiningu til að rannsaka merkingu á [2-¹³C] glúkósa-afleiddum ¹³C-merkja glútamati og glútamíni.Virknigreiningar, RT-PCR og Western blotting voru notuð til að rannsaka tjáningu og virkni viðeigandi ensíma.Cancer Genome Atlas (TCGA) gögnin voru greind til að meta tjáningu ensíma í glioma sýnum úr mönnum. Samanborið við villigerð frumur jók stökkbreyttar IDH1 frumur marktækt brotflæði í gegnum PC.Þetta tengdist marktækri aukningu á tölvuvirkni og tjáningu.Á sama tíma minnkaði PDH virkni marktækt, líklega miðlað af marktækt aukinni hamlandi PDH fosfórun með PDH kínasa 3. Í samræmi við athugun í frumum benti greining á TCGA gögnum til marktækrar aukningar á PC tjáningu í stökkbreyttum IDH-tjáandi glioma sýnum úr mönnum samanborið við villt- gerð IDH. Niðurstöður okkar benda til þess að breytingar á PC og PDH geti verið mikilvægur þáttur í frumuaðlögun að IDH1 stökkbreytingunni og geti þjónað sem hugsanleg meðferðarmarkmið.